Rabu, 02 Februari 2011

ANTIBIOTIKA

BAB I
PENDAHULUAN

Antibiotika adalah senyawa kimia yang dihasilkan oleh organisme hidup, termasuk turunan senyawa dan struktur analognya yang dibuat secara sintetik, dan dalam kadar rendah mampu menghambat proses penting dalam kehidupan satu atau lebih mikroorganisme.

Sumber antibiotika :
1. Actinomycetales ( 58% )
2. Jamur ( 18% )
3. Tanaman tinggi ( 12% )
4. Eubacteriales ( 7% )
5. Binatang ( 2% )
6. Pseudomonales ( 1% )
7. Ganggang atau lumut ( 1% )

Mekanisme kerja antimikroba :
1. Penghambatan sintesis dinding sel
Contohnya : basitrasin, sefalosporin, penisilin, sikloserin, vankomisin
2. Perubahan permeabilitas membran sel
Contohnya : amfoterisin B, polien, polimiksin
3. Penghambatan sintesis protein
Contohnya : aminoglikosida, tetrasiklin, makrolida, kloramfenikol, linkomisin
4. Penghambatan sintesis asam nukleat
Contohnya : rifampisin, mitomisin, aktinomisin, griseofulvin

Berdasarkan kimianya strukturnya, terbagi menjadi 11 golongan yaitu :
1. Turunan beta laktam ( penisilin, sefalosporin, beta laktam nonklasik )
2. Turunan amfenikol
3. Turunan tertrasiklin
4. Turunan aminoglikosida
5. Turunan makrolida
6. Turunan polipeptida
7. Turunan linkosamida
8. Turunan polien ( antijamur )
9. Turunan ansamisin ( antimikobakterium )
10. Turunan antrasiklin ( antikanker )
11. Fosfomisin

Dari efek farmakologinya dibagi menjadi :
1. Antibakteri ( semua golongan antibiotika kecuali turunan antrasiklin )
2. Antimikobakterium ( streptomisin, rifampisin, sikloserin, viomisin, kapreomisin )
3. Antijamur ( griseofulvin, turunan polien )
4. Antiamuba ( eritromisin, tetrasiklin, oksitetrasiklin, paramomisin )
5. Antileismania ( amfoterisin, griseofulvin, paramomisin )
6. Antikanker ( mitomisin, daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, pilkamisin, bleomisin, mitramisin )

Untuk tugas ini dipilih antibiotika turunan β – laktam, makrolida dan tetrasiklin.

BAB II
TURUNAN β - LAKTAM

MEKANISME KERJA

Menghambat biosintesa peptidoglikan pada dinding sel mikroorganisme sehingga menyebabkan hilangnya kekuatan dan kekakuan dinding sel sehingga sel mengalami kematian. Β – laktam akan mengganggu tahap akhir sintesa dinding sel ( cross linking ). Β – laktam akan mengikat enzim transpeptidase sehingga mencegah pembentukan dinding sel.

Untuk menghindari kerusakan dinding sel, bakteri gram negatif membentuk enzim β – laktamase yang dapat memecah cincin β – laktam sehingga inaktif.

Aktif pada bakteri yang aktif membelah, sehingga tidak rasional bila dikombinasi dengan obat yang bersifat bakteriostatik.
Spektrum luas, bersifat bakterisidal

Turunan β – laktam dibagi menjadi 3 kelompok yaitu :
1. Turunan penisilin
2. Turunan sefalosporin
3. Turunan β – laktam non klasik

TURUNAN PENISILIN

Ditemukan pertama kali oleh Alexander Fleming tahun 1929.
Diisolasi dari Penicillium notatum, P. chrysogenum

Secara klinik, kestabilan penisilin dipengaruhi oleh :
a. asam lambung
b. enzim penisilinase
i. β – laktamase yang memecah cincin β – laktam
ii. asilase atau amidase yang merusak gugus asil sehingga membentuk 6-APA yang aktivitas antibakterinya rendah.


HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS TURUNAN PENISILIN

Struktur umum A Struktur umum B

a. Modifikasi pada rantai samping amino ( R )
i. adanya gugus penarik elektron ( gugus fenoksi pada Penisilin V dan fenetisilin ) yang mencegah penataulangan penisilin dalam suasana asam akan menyebabkan tahan asam
ii. adanya gugus meruah ( bulky ) misalnya cincin aromatik akan menimbulkan halangan ruang sehingga tidak dapat diserang oleh enzim β – laktamase ( metisilin )
iii. adanya gugus NH2 akan memperbesar penembusan obat melalui pori saluran protein membran terluar bakteri gram negatif ( ampisilin dan amoksisilin )
iv. adanya gugus asidik ( COOH, SO3H, -NHCO- ) pada rantai sampingmenyebabkan aktivitas terhadap gram negatif dan Pseudomonas aeroginosa meningkat ( karbenisilin, karindasilin, sulbenisilin, tikarsilin )

b. Modifikasi pada R’ akan membentuk pra-obat dengan cara :
i. Membentuk garam
ii. Menutupi gugus amino bebas seperti pada ampisilin
iii. Membentuk gugus amida yang akan diuraikan kembali pada in vivo ( piperasilin, azlosilin, mezlosilin, apalsilin )

c. Modifikasi pada R” dengan membentuk ester pada gugus karboksil yang terikat pada C3 ( bakampisilin, pivampisilin, talampisilin )



R
R’ R” Nama Generik
- - Penisilin V ( A )
- - Fenetisilin ( A )
- - Metisilin ( A )
- - Ampisilin ( A )
- - Amoksisilin ( A )
- - Karbenisilin ( A )
- - Karindasilin ( A )
- - Sulbenisilin ( A )
- - Tikarsilin ( A )
- H Pivampisilin ( B )
- H Bakampisilin ( B )
R = H
R = 6-Cl
R = 2, 6 – diCl
R = 2-Cl , 6-F Oksasilin
Kloksasilin
Dikloksasilin
Flukloksasilin
TURUNAN SEFALOSPORIN

Diisolasi dari jamur Cephalosporium acremonium
Terdiri dari 4 generasi :
a. sefalosporin generasi pertama ( antara tahun 1960 – 1970 )
contoh : Sefadroksil, sefaleksin, sefradin
b. sefalosporin generasi kedua ( akhir tahun 1970 )
contoh : sefuroksim, sefamandol
c. sefalosporin generasi ketiga ( tahun 1980 )
contoh : sefotaksim, seftriakson, sefiksim
d. sefalosporin generasi keempat ( tahun 1995 )
contoh : Sefepim, sefpirom

STRUKTUR SEFALOSPORIN

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS

A. SEFALOSPORIN KLASIK
i. Modifikasi pada C3 akan merubah sifat kimia fisika sefalosporin.
Adanya gugus pendorong elektron akan meningkatkan aktivitas antibakteri
ii. Modifikasi pada C7 akan merubah spektrum aktivitas sefalosporin.
Adanya gugus metoksi akan meningkatkan ketahanan terhadap β-laktamase.
iii. Penggantian S dengan O akan memperluas spektrum aktivitas antibakteri.

Penggantian gugus C3 ( R’ )
i. Asetiloksimetil - CH2OCOCH3 akan dihidrolisa sehingga efek antibakteri menjadi lebih rendah ( sefalotin, sefotaksim, sefasetril, sefapirin )
ii. Karmamoiloksimetil – CH2OCONH2 stabil terhadap metabolisme sehingga kadar obat di dalam darah akan lebih tinggi dan rekoveri urin baik. ( sefoksitin, sefuroksim )
iii. Metil – CH3 akan menghambat metabolisme
iv. Metilpiridium ( sefpimisol, sefsulodin, seftazidim, sefaloridin )
 Keuntungan farmakokinetik :
 Peningkatan kelarutan dalam air
 Peningkatan stabilitas metabolik
 Penurunan ikatan obat protein
 Mengurangi rasa nyeri saat injeksi
v. Nukleofil sulfur ( sefamandol, sefmenoksim, sefmetazol, sefoperazon, sefotetan, sefotiam, sefiramid )
 Aktivitas terhadap gram negatif meningkat
 Kadar obat dalam darah meningkat
 Lama kerja obat makin panjang
 Aktivitas terhadap gram positif menurun dibanding 3-metil atau 3-asetiloksimetil

Penggantian gugus C7 ( R )
Penambahan gugus akan meningkatkan ketahanan terhadap β-laktamase dan meningkatkan aktivitas terhadap gram negatif bila berupa gugus :
i. Fenilglisin terasetilasi (sefamandol, moksalaktam )
ii. Asetilamino heterosiklik ( sefmenoksim, sefodizim, sefotaksim, seftazidim, seftizoksim, seftriakson )
iii. Asetil mono dan disubstitusi ( sefalotin, sefapirin )

B. PRA SEFALOSPORIN
Berupa pra obat sefalosporin klasik yang akan terhidrolisa dan melepaskan senyawa aktif
Contoh : sefamandol nafat, sefuroksim aksetil
C. SEFAMISIN
Berupa gugus 7-α metoksi yang dapat meningkatkan ketahanan terhadap β-laktamase
Contoh : sefbuperazon, sefmetazol, sefotetan, sefoksitin
D. OKSASEFEM
Penggantian atom S dengan O pada cincin dihidrotiazin yang akan meningkatkan aktivitas antibakteri
Contoh : moksalaktam

R R’ R” Nama Generik
H Sefalotin ( 1 )
H Sefotaksim ( 3 )
H Sefapirin ( 1 )
-OCH3 Sefoksitin ( 2 )
H Sefuroksim ( 2 )
H Sefsulodin ( 3 )
H Seftazidim ( 3 )
H Sefamandol ( 2 )
HN=CH-CH2 - S-CH2 - -OCH3 Sefmetazol ( 2 )
- Sefoperazon ( 3 )
-OCH3 Sefotetan ( 2 )
H Sefotiam ( 3 )
H Sefamandol ( 2 )
-OCH3 Moksalaktam ( 3 )
H H Seftizoksim ( 3 )
H Sefotaksim ( 3 )
H Seftazidim ( 3 )
H Seftriakson ( 3 )
H Sefalotin ( 1 )
H Sefapirin ( 1 )
H Sefamandol nafat
( 3 )
- OCH3 Sefotetan ( 2 )
HN=CH-CH2 - S-CH2 - - OCH3 Sefmetazol ( 2 )
-OCH3 Sefoksitin ( 2 )
moksalaktam


TURUNAN β – LAKTAM NONKLASIK

Β-laktam non klasik adalah antibiotik yang mengandung cincin β-laktam, yang kadang bergabung dengan cincin lain yang terdiri dari 5 atau 6 atom.

Β-laktam non klasik dibagi menjadi 5 kelompok :
1. Turunan asam amidopenisilanat
2. Turunan asam penisilanat
3. Karbapenem
4. Oksapenem
5. Turunan β-laktam monosiklik

1. TURUNAN ASAM AMIDOPENISILANAT

Aktif terhadap bakteri gram negatif dan aktivitasnya rendah terhadap gram positif.
Kombinasi dengan antibiotika β-laktam lain menunjukkan efek sinergis karena mekanisme kerjanya berbeda ( terikat pada protein bakteri )

Contoh : amdinosilin, bakmesilinam, pivmesilinam.

2. TURUNAN ASAM PENISILANAT


Digunakan sebagai penghambat enzim β-laktamase dan diberikan dalam bentuk kombinasi dengan β-laktam klasik seperti ampisilin, amoksisilin.
Contoh : sulbaktam dan pivsulbaktam

3. KARBAPENEM

Karbapenem adalah :
1. analog penisilin alami
2. atom S pada cincin tiazolidin diganti dengan ikatan rangkap dan gugus metilen.
3. atom S terikat pada C3

Aktivitas antibakteri tergantung pada :
1. tegangan cincin
2. efek elektronik dari ikatan rangkap yang berdekatan
3. substituen di sekeliling berfungsi untuk modifikasi lipofilisitas
4. meningkatkan stabilitas terhadap β-laktamase
5. aktivitas serupa dengan sefalosporin generasi ketiga
Contoh : aspareomisin A, karpetimisin C, asam olivanat, imipenem, thienamisin
4. OKSAPENEM


Aktivitas antibakteri rendah tetapi sangat aktif sebagai deaktivator β-laktamase.
Digunakan dalam bentuk kombinasi dengan turunan penisilin untuk memperpanjang efek antibakterinya. Contoh : asam klavulanat

5. TURUNAN Β-LAKTAM MONOSIKLIK
( MONOBAKTAM )

Contoh : astreonam, sulfazesin, tigemonam

Astreonam adalah turunan monobaktam yang mempunyai stabilitas tinggi terhadap β-laktamase karena :
1. gugus sulfamat yang bersifat elektro negatif kuat
2. gugus hidrofil lain
3. gugus 4-metil



BAB III
TURUNAN MAKROLIDA

MEKANISME KERJA

Mengikat ribosom 50-S secara takterpulihkan sehingga memblok ikatan tRNA dan mencegah translokasi peptida sehingga merupakan senyawa bakteriostatik dan hanya efektif pada mikroorganisme yang aktif membelah.

EFEK SAMPING

Gangguan saluran cerna ringan yang berupa sakit kepala, mual, pusing, diare dan reaksi alergi.

STRUKTUR MAKROLIDA


X = CO : Eritromisin
X = N-CH3 : Azitromisin

Karakteristik makrolida :
1. Cinicin lakton sangat besar, biasanya mengandung 12 – 17 atom
2. Gugus keton
3. Satu atau dua gula amin seperti glikosida yang berhubungan dengan cincin lakton
4. Gula netral yang berhubungan dengan gula amino atau pada cincin lakton
5. Gugus dimetilamino pada residu gula, yang menyebabkan sifat basis dari senyawa dan kemungkinan untuk dibuat dalam bentuk garamnya.

Eritromisin terdiri dari :
1. aglikon eritronolid A
2. gula amino desosamin dan gula netral kladinosa
3. Membentuk garam pada gugus dimetilamino ( 3’ ) dengan asam.
4. Membentuk ester pada gugus hidroksi ( 2’ ) yang tetap aktif secara biologis.

Azitromisin mempunyai stabilitas yang lebih baik terhadap asam lambung dibanding analog eritromisin lainnya dengan masa kerja obat yang panjang sehingga digunakan satu kali sehari.


BAB IV
TURUNAN TETRASIKLIN


Karakteristik struktur tetrasiklin adalah :
1. Turunan oktahidronaftasen yang terbentuk dari gabungan 4 buah cincin.
2. Mempunyai 5 atau 6 pusat atom asimetrik
3. Bersifat amfoter karena mengandung gugus yang bersifat asam (gugus hidroksil) dan yang bersifat basa ( gugus dimetilamino )
4. Dengan asam kuat membentuk garam asam yang mudah larut dalam air dan cukup stabil, melalui protonisasi gugus dimetilamino pada C4.
5. Dengan basa kuat ( NaOH, KOH, Ca(OH)2 ) membentuk garam basa yang tidak stabil dalam air.
6. Mempunyai gugus – gugus yang dapat membentuk ikatan hidrogen intramolekul.
7. Dapat membentuk kompleks dengan garam – garam ( Ca, Fe, Mg )
8. Mempunyai tiga gugus yang mudah terionisasi yaitu gugus trikarbonilmetan (pKa3), fenoldiketon (pKa2), amonium kationik (pKa1).
9. Pada larutan pH 2 – 6 mengalami epimerisasi pada atom C4, membentuk epitetrasilin yang mempunyai aktivitas antibakteri yang lebih rendah
10. Asam kuat menyebabkan dehidrasi dengan mengambil gugus OH dari C6 dan atom H dari C5a sehingga membentuk ikatan rangkap antara C6 dan C5a, perpindahan ikatan rangkap dari C11a=C12 ke C11=C11a membentuk anhidrotetrasiklin yang tidak aktif.
11. Basa kuat akan memacu reaksi antara gugus OH pada C6 dengan gugus keton pada C11 sehingga ikatan rangkap C11=C11a putus membentuk cincin lakton, terbentuk isotetrasiklin yang tidak aktif.

MEKANISME KERJA

Tetrasiklin dapat membentuk khelat dengan ion-in logam yang penting untuk kehidupan bakteri misalnya ion Mg dan pembentukan khelat tersebut memudahkan pengangkutan tetrasiklin menuju sisi kerjanya.

Tempat kerja utama tertasiklin adalah pada ribosom 30-S yang dicapai dengan 2 proses yaitu :
1. difusi pasif melalui pori hidrofil pada membran terluar bakteri. Doksisiklin dan minoksiklin mempunyai kelarutan dalam lemak tinggi, sehingga secara langsung dapat melalui lemak membran
2. sisttem pengangkutan aktif yang tergantung energi. Pompa dari semua turunan tetrasiklin adalah melalui membran sitoplasma terdalam, kemungkinan dengan bantuan pembawa protein periplasma

Proses yang terjadi di dalam sel bakteri adalah :
1. tetrasiklin mengikat secara khas dan terpulihkan ribosom 30-S,
2. menghambat jalan masuk aminoasil-tRNA ke aseptor A pada kompleks mRNA-ribosom
3. menghalangi penggabungan asam amino ke rantai peptida dan
4. menyebabkan hambatan sintesa protein

Tetrasiklin menghambat interaksi kodon-antikodon pada tempat A dari subunit ribosom yang terkecil yaitu 30-S atau 40-S. Sifat penghambatan turunan tetrasiklin berhubungan dengan struktur elektronik yang melibatkan secara langsung interaksi atom C6 dan gugus fenoldiketon dengan sisi reseptor.

STRUKTUR UMUM TURUNAN TETRASIKLIN




R1 R2 R3 R4 NAMA OBAT
H H H H Sansiklin
H OH CH3 H Tetrasiklin
H OH CH3 Cl 7-klortetrasiklin
OH OH CH3 H 5-oksitetrasiklin
H OH H Cl Demeklosiklin
OH =CH2 - H Metasiklin
OH H CH3 H Doksisiklin
H H H N(CH3)2 Minoksiklin


HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS TURUNAN TETRASIKLIN

1. Gugus farmakofor dengan aktivitas biologis penuh adalah senyawa semisintetik sansiklin karena mengandung struktur yang dibutuhkan untuk pembentukan khelat dan dipandang mempunyai peran penting pada pengangkutan turunan tetrasilin ke dalam sel bakteri dan penghambatan biosintesa protein di dalam sel
2. Struktur yang penting dalam aktivitas antibakteri turunan tetrasiklin adalah :
a. Pengaturan linier dari empat cincin
b. Konfigurasi pusat kiral pada C4, C4a dan C12a.
c. Sistem planar fenol diketon pada cincin BCD
d. Sistem elektron π yang berbeda ( gugus fenoldiketon dan trikarbonilmetan ).
e. Gugus 4-dimetilamino untuk membentuk ion Zwitter agar obat dapat terdistribusi optimum dalam tubuh dan aktivitas in vivo
f. Gugus karbonil pada C2
3. Struktur yang dapat diubah adalah :
a. Konfigurasi pada C5a dan C6
b. Cincin AB
c. Satu atom H pada gugus amida yang terikat pada C2
d. Daerah hidrofob pada C5 sampai C9 dapat diubah asal tidak mempengaruhi bentuk konformasi esensialnya.
4. Aktivitas akan meningkat bila :
a. Substituen yang dapat meningkatkan kemampuan donor elektron dari gugus fenoldiketon
b. Modifikasi pada C6 dan C7 menghasilkan turunan yang
i. mempunyai stabilitas kimia lebih besar
ii. memperbaiki sifat farmakokinetik
iii. meningkatkan aktivitas
Seperti pada doksisiklin dan minoksiklin yang kehilangan gugus 6-hidroksi sehingga senyawa tidak mengalami degradasi menjadi 5,6-anhidrotetrasiklin. Doksisiklin dan minoksiklin mempunyai lipofilisitas yang lebih tinggi dibanding tetrasiklin alami. Pemberian secara oral akan diabsorpsi sempurna dan tidak dipengaruhi oleh makanan, mempunyai waktu paruh yang panjang dengan dosis yang lebih kecil dari tetrasiklin. Doksisiklin merupakan satu-satunya turunan tetrasiklin yang aman untuk penderita infeksi ginjal. Minoksiklin merupakan satu-satunya turunan tetrasilin yang dapat mencapai kadar tinggi dalam sistem saraf pusat.
5. Aktivitas akan menurun bila :
a. Penambahan atau pengurangan jumlah cincin dan pembukaan cincin akan menghilangkan aktivitas.
b. Penambahan atau pengurangan gugus farmakofor akan menyebabkan penurunan atau hilangnya aktivitas
6. Semua turunan tetrasiklin pada pH fisiologis mempunyai bentuk konfigurasi yang sama, gugus dimetilamino berada di bawah sistem yang planar dan kemungkinan membentuk ikatan hidrogen dengan gugus OH pada cincin C12a

Tidak ada komentar: