OBAT DIURETIK

BAB I
PENDAHULUAN

Ginjal merupakan salah satu alat ekskresi.

Anatomi ginjal :
1. Kortex, merupakan lapisan terluar, banyak terdapat unsur terkecil dari alat ekskresi yang disebut nefron.
2. Nefron terdiri dari :
a. Glomerulus
b. Kapsula Bowman
c. Tubulus proksimalis
d. Loop of Henle
e. Tubulus distalis
3. Medula, pada bagian ini ditemukan banyak tubulus pengumpul, yang nantinya bermuara pada rongga ginjal
4. Ureter, saluran yang keluar dari ginjal, berfungsi menyalurkan urin ke kandung kemih
5. Kandung kemih sebagai tempat penyimpan urin sementara
6. Uretra, saluran pendek yang keluar dari kantung kemih, berfungsi mengeluarkan urin keluar tubuh

Tahapan pembentukan urin :
1. Filtrasi
Penyaringan ampas metabolisme yang terjadi pada glomerulus yang hasilnya disebut filtrat glomerulus ( urin primer ) akan masuk ke Kapsula Bowman
2. Reabsorpsi
Penyerapan kembali zat-zat yang masih dibutuhkan yang terdapat pada filtrat glomerulus seperti asam amino dan glukosa. Peristiwa reabsorpsi terjadi pada tubulus proksimalis sampai Loop of Henle, hasilnya disebut filtrat tubulus ( urin sekunder )
3. Augmentasi
Pengeluaran zat yang tidak berguna dan tidak dapat disimpan dalam tubuh. Peristiwa ini terjadi pada tubulus distalis. Zat yang dikeluarkan adalah asam urat, sisa obat, hormon. Hasilnya adalah urin.


Volume urin normal adalah berkisar 900 – 2100 ml/hari, namun sangat dipengaruhi oleh:
1. Suhu udara, bila suhu udara dingin, pengeluaran urin meningkat. Bila suhu udara panas, pengeluaran keringat meningkat dan pengeluaran urin menurun
2. ADH ( antidiuretik hormon ) yang berperan dalam penyerapan air, bila kekurangan hormon ADH maka volume urin meningkat sampai 20 – 30 kali lipat.
3. Emosi
4. Kopi dan alkohol akan meningkatkan volume urin
5. Banyaknya air yang diminum

Diuretik adalah :
1. Senyawa yang dapat meningkatkan volume urin
2. Meningkatkan ekskresi Na+, Cl- atau HCO3-
3. Menurunkan reabsorpsi di tubulus renalis dengan proses pengangkutan aktif

Guna diuretik adalah :
1. Mengurangi sembab ( edema ) yang disebabkan oleh meningkatnya cairan ekstrasel karena :
a. Gagal jantung kongestif
b. Gagal ginjal
c. Oligourik ( volume urin yang sangat sedikit karena kerusakan ginjal yang sangat berat )
d. Sirosis hepatik
e. Keracunan kehamilan ( eclampsia )
f. Glaukoma
g. Hiperkalsemia
h. Diabetes insipidus
i. Penggunaan steroid dan esterogen dalam jangka panjang
2. Penunjang pengobatan hipertensi

Berdasarkan efeknya, diuretik dibagi menjadi 3 macam :
1. Meningkatkan ekskresi air dan elektrolit tetap
2. Meningkatkan ekskresi Na+ ( natriuretik )
3. Meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl- ( saluretik )


Pembagian obat diuretik :
1. Diuretik osmotik
2. Diuretik pembentuk asam
3. Diuretik merkuri organik
4. Diuretik penghambat karbonik anhidrase
5. Diuretik turunan tiazid
6. Diuretik hemat kalium
7. Diuretik loop

BAB II
DIURETIK

A. DIURETIK OSMOTIK
Diuretik osmotik adalah senyawa yang dapat meningkatkan ekskresi urin dengan mekanisme berdasarkan perbedaan tekanan osmosa.

Ciri – ciri diuretik osmotik :
1. Mempunyai berat molekul yang rendah
2. Tidak mengalami metabolisme
3. Secara pasif disaring melalui Kapsula Bowman
4. Tidak direabsorpsi oleh tubulus renalis
5. Termasuk natriuretik

MEKANISME KERJA
Dengan dosis besar atau larutan pekat akan menarik air dan elektrolit ke tubulus renalis yang disebabkan oleh adanya perbedaan tekanan osmosa sehingga terjadi diuresis.

EFEK SAMPING
1. Gangguan keseimbangan elektrolit
2. Dehidrasi
3. Mata kabur
4. Nyeri kepala
5. Takikardia

CONTOH : manitol, glukosa, sukrosa dan urea.
Manitol adalh diuretik osmotik yang digunakan untuk mengatasi berbagai keadaan sembab, bila turunan tiazid sudah tidak efektif lagi. Digunakan juga sebagai bahan diagnostik untuk mengukur kecepatan filtrasi glomerulus.

B. DIURETIK PEMBENTUK ASAM
Diuretik pembentuk asam adalah senyawa anorganik yang dapat menyebabkan urin bersifat asam dan mempunyai efek diuresis yang lemah.

EFEK SAMPING
1. Asidosis hiperkloremik sistemik
2. Iritasi lambung
3. Penurunan nafsu makan
4. Mual
5. Ketidaknormalan fungsi ginjal
Contoh : amonium klorida, amonium nitrat, kalsium klorida

MEKANISME KERJA

Kelebihan Cl- dalam urin akan mengikat ion Na+ membentuk garam NaCl dan kemudian diekskresikan bersama dengan sejumlah ekivalen air sehingga terjadilah diuresis.
Penggunaan NH4Cl dalam sediaan tunggal kurang efektif karena setelah 1-2 hari, ginjal mengadakan komponsasi dengan memproduksi amonia, yang akan menetralkan kelebihan asam membentuk NH4 +, yang segera berinteraksi dengan ion Cl- membentuk NH4Cl dan kemudian diekskresikan, sehingga efek diuresisnya akan menurun dengan drastis. Biasanya dikombinasi dengan diuretik lain misalnya merkuri organik.

C. DIURETIK MERKURI ORGANIK
Diuretik merkuri organik termasuk dalam golongan saluretik karena dapat menghambat reabsorpsi ion Na+ , Cl- dan air. Absorpsi di saluran cerna rendah dengan efek samping iritasi lambung, maka biasa digunakan secara parenteral. Sekarang sudah jarang digunakan.

Keuntungan diuretik merkuri organik dibanding diuretik lain :
1. Tidak menimbulkan hipokalemia
2. Tidak mengubah keseimbangan elektrolit
3. Tidak mempengaruhi metabolisme karbohidrat dan asam urat
Efek samping :
1. Iritasi lambung
2. Nekrosis jaringan tempat injeksi
MEKANISME KERJA
Ion merkuri akan berikatan dengan gugus SH pada enzim Na,K-dependent ATP-ase yang berperan pada produksi energi yang digunakan untuk reabsorpsi elektrolit dalam membran tubulus sehingga enzim menjadi tidak aktif. Akibatnya reabsorpsi ion Na+ dan Cl- di tubulus menurun, kemudian dikeluarkan bersama-sama dengan sejumlah ekivalen air sehingga terjadi diuresis.

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS

Karakteristik :
1. Terdiri dari 3 atom C
2. Satu atom Hg pada salah satu ujung rantai yang mengikat gugus hidrofil X

R = gugus aromatik, heterosiklik atau alisiklik yang terikat pada rantai propil melalui gugus karbamoil.
Gugus R sangat menentukan distribusi dan kecepatan ekskresi diuretik.
R’ = biasanya gugus metil, dapat juga etil, secara umum pengaruhnya kecil
X = substituen yag bersifat hidrofil, biasanya teofilin yang dapat menurunkan toksisitas obat, mengurangi efek iritasi setempat, meningkatkan kecepatan absorpsi, mempunyai efek diuretik ( terjadi potensiasi ).
Bila X diganti gugus tiol, seperti asam merkaptoasetat atau tiosorbitol, dapat mengurangi toksisitas terhadap jantung dan efek iritasi setempat.

D. DIURETIK PENGHAMBAT KARBONIK ANHIDRASE
Enzim karbonik anhidrase adalah enzim yang berada dalam epitel tubulus ginjal dan dalam sel darah merah. Enzim ini mengkatalis reaksi H2O dan CO2 menjadi H2CO3. Tanpa adanya enzim ini reaksi akan bergeser ke kiri. Dalam sel darah merah, reaksi ini berperan penting pada pengangkutan CO2 dari jaringan ke paru-paru. Dalam ginjal, H+ ditukar dengan ion Na+ yang direabsorpsi. Bila zat penghambat karbonik anhidrase menghalangi enzim tersebut di dalam ginjal, pembentukan H+ akan menurun sehingga ion Na+ tidak dapat ditukar. Na+ akan tetap berada di tubulus sehingga akan dikeluarkan bersama air. Maka terjadilah diuresis.

Senyawa penghambat karbonik anhidrase adalah saluretik yang digunakan untuk pengobatan sembab yang ringan dan sedang sebelum ditemukan turunan tiazid.
Setelah ditemukannya turunan tiazid, hanya digunakan untuk pengobatan penunjang pada glaukoma.

EFEK SAMPING
1. Gangguan saluran cerna
2. Menurunnya nafsu makan
3. Asidosis sistemik
4. Alkalinisasi urin
5. Hipokalemia
Asidosis sitemik dan alkalinisasi urine dapat mengganggu farmakokinetik obat lain.

MEKANISME KERJA

Ion H+ sebagai pengganti ion Na+ dan K+ yang direabsorpsi dalam tubulus renalis.

Bila enzim karbonik anhidrase dihambat maka produksi asam karbonat menurun sehingga :
1. Jumlah H+ menurun
2. Reabsorpsi Na+ menurun
3. Volume urin meningkat sehingga terjadi diuresis.

Hipotesis mekanisme kerja tingkat molekul :
1. Gugus sulfamil mirip dengan H2CO3 sehingga dapat menghambat enzim karbonik anhidrase

2. Yonezawa mengemukakan bahwa adanya atom nitrogen pada gugus sulfamil yang bersifat sangat nukleofil bereaksi dengan karbonik anhidrase sehingga terjadi penghambatan kerja enzim
HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS


1. Gugus sulfamil bebas merupakan gugus induk yang bila dimodifikasi akan menurunkan aktivitas
2. Penambahan gugus metil ( metazolamid ) akan meningkatkan aktivitas dan lama kerja obat karena kelarutan dalam lemak meningkat yang akan meningkatkan reabsorpsi dan memperbesar afinitas dengan enzim.
3. Modifikasi lain asetasolamid akan menurunkan aktivitas. Perpanjangan gugus alkil pada rantai asetil akan meningkatkan toksisitas.

E. DIURETIK TURUNAN TIAZID
Diuretik turunan tiazid adalah saluretik yang :
1. Menekan reabsorpsi ion Na+ , Cl- dan air
2. Meningkatkan ekskresi K+ , Mg2+ dan HCO3-
3. Menurunkan ekskresi asam urat

Digunakan untuk pengobatan sembab dalam keadaan :
1. Dekompensasi jantung
2. Penunjang pengobatan hipertensi ( mengurangi volume darah )
3. Relaksasi otot polos arteriola

Efek samping :
1. Hipokalemia
2. Gangguan keseimbangan elektrolit
3. Menimbulkan penyakit pirai akut
MEKANISME KERJA
1. Adanya gugus sulfamil bebas akan menghambat enzim karbonik anhidrase
2. Adanya penghambatan proses pengangkutan aktif ion klorida dan reabsorpsi pada loop of Henle
3. Menghambat enzim karbonik anhidrase pada tubuls distalis relatif lemah

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS


Modifikasi struktur turunan tiazid yang meningkatkan aktivitas diuretik adalah :
1. Posisi 1 adalah CO2 atau SO2. Aktivitas SO2 lebih besar
2. Posisi 2 biasanya gugus metil
3. Posisi 3 adalah substituen lipofil ( CH2Cl, CH2SCH2CF3 , CH2-C6H6 , CH2SCH2-C6H6 )
4. Reduksi ikatan rangkap C3-C4 meningkatkan aktivitas ± 10 kali

Modifikasi struktur turunan tiazid yang menurunkan aktivitas diuretik adalah :
1. Adanya gugus alkil pada posisi 4, 5 atau 8
2. Mono dan disubtitusi gugus sulfamil pada posisi 7

Adanya Cl pada posisi 6 sangat penting, maka :
1. Penghilangan Cl akan menghilangkan aktivitas
2. Penggantian Cl dengan CF3 akan memperpanjang kerja obat
Gugus sulfamil pada posisi 1 dapat diganti dengan gugus elektronegatif lain, membentuk gugus induk baru yang dinamakan diuretik seperti tiazid ( thiazid-like diuretic ) seperti turunan salisilanilid ( xipamid ), turunan benzhidrazid ( klorpamid dan indapamid ), turunan ptalimidin ( klortalidon )


F. DIURETIK HEMAT KALIUM
Diuretik hemat kalium adalah natriuretik ringan.
Efeknya :
1. Menurunkan sekresi K+ dan H+
2. Pada tubulus distalis memblok pertukaran ion Na+ dengan ion H+ dan K+
3. Retensi ion K+
4. Meningkatkan sekresi ion Na+ dan air
Efek diuretik lemah biasanya dikombinasi dengan turunan tiazid. Kombinasi ini menguntungkan karena mengurangi sekresi K+ sehingga menurunkan terjadinya hipokalemia.

Efek samping :
1. Hiperkalemia
2. Memperberat penyakit diabetes dan pirai
3. Gangguan saluran cerna

MEKANISME KERJA
Bekerja di saluran pengumpul dengan :
1. Mengubah kekuatan pasif yang mengontrol pergerakan ion
2. Memblok reabsorpsi ion Na+ dan ekskresi ion K+
3. Meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl- dalam urin

Diuretik hemat kalium dibagi menjadi 2 kelompok yaitu :
1. Diuretik dengan efek langsung

2. Antagonis aldosteron

Aldosteron adalah mineralokortikoid yang dikeluarkan oleh kortex adrenalis yang sangat aktif menahan elektrolit, meningkatkan reabsorpsi ion Na+ dan Cl- serta ekskresi ion K+ dalam saluran pengumpul.
Spironolakton adalah senyawa yang mempunyai struktur mirip dengan aldosteron yang bekerja sebagai antagonis melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor pada saluran pengumpul sehingga meningkatkan ekskresi ion Na+ dan Cl- serta retensi ion K+

G. DIURETIK LOOP
Diuretik loop merupakan senyawa saluretik sangat kuat dibandingkan diuretik golongan lain. Turunan ini memblok pengangkutan aktif NaCl pada loop of Henle sehingga menurunkan reabsorpsi NaCl sehingga meningkatkan ekskresi NaCl lebih dari 25 %.

MEKANISME KERJA
Mekanisme kerja tingkat molekul belum diketahui secara pasti. Ada 3 kemungkinan mekanisme kerja yaitu :
1. Menghambat enzim Na+ K+ATP-ase
2. Menghambat siklik AMP
3. Menghambat glikolisis
Efek samping :
1. Hiperurisemia
2. Hiperglikemi
3. Hipotensi
4. Hipokalemia
5. Hipokloremik alkalosis
6. Kelainan hematologis
7. Dehidrasi
Biasanya digunakan untuk pengobatan sembab pada :
1. Paru akut
2. Kelainan jantung, ginjal atau hati
3. Keracunan kehamilan
4. Sembab otak
5. Hipertensi ringan
Pada hipertensi sedang dan berat dikombinasi dengan obat antihipertensi.
Struktur kimia diuretik loop dibagi menjadi 2 kelompok yaitu :
1. Turunan asam fenoksiasetat
Asam etakrinat berinteraksi dengan gugus sulfhidril enzim yang bertanggung jawab pada proses reabsorpsi Na+ di tubulus renalis. Yang berperan pada ikatan tersebut adalah gugus α,β – ikatan rangkap tak jenuh.

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS
Aktivitas optimal bila :
a. Gugus asam oksiasetat terletak pada posisi 1 cincin benzen
b. Gugus akriloil sulfhidril terletak pada posisi para dari gugus asam oksiasetat
c. Gugus aktivasi CH3 atau Cl pada posisi 3 atau posisi 2 dan 3
d. Penambahan 2 sampai 4 atom C pada posisi α dari karbonil pada gugus akriloil
e. Atom H terletak pada ujung –C=C- dari gugus akriloil.
Aktivitas meningkat bila :
a. Adanya gugus etil pada atom C – β aktivitasnya kan maksimal
b. Adanya gugus Cl pada posisi orto cincin aromatik lebih besar aktivitasnya daripada posisi meta.
c. Disubstitusi Cl atau metil pada posisi orto dan meta akan lebih meningkatkan aktivitas
Aktivitas menurun bila :
a. Gugus oksiasetat pada posisi orto atau meta
b. Reduksi gugus α,β – keton tak jenuh
c. Substitusi H pada atom Cα dengan gugus alkil
d. Atom C β mempunyai jumlah atom C lebih dari 2
e. Adanya gugus pendorong elektron kuat pada cincin aromatik ( gugus amino atau alkoksi ), aktivitas menurun drastis


2. Turunan sulfamoil benzoat
Terbagi menjadi 2 golongan :
a. Turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat ( furosemid )
b. Turunan asam 5-sulfamoil-3-aminobenzoat ( bumetanid )


HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS

Aktivitas optimal bila :
1. Posisi 1 : gugus karboksilat yang bersifat asam
2. Posisi 5 : gugus sulfamoil
3. Posisi 4 : gugus penarik elektron terutama Cl atau CF3
Akan terjadi penurunan aktivitas bila diganti dengan gugus fenoksi (C6H5 – O -), alkoksi, anilino (C6H5 – NH -), benzil, benzoil, atau C6H5 – S -
4. Pada turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat, gugus 2-amino relatif terbatas, hanya gugus furfuril, benzil dan tienilmetil
5. Pada turunan asam 5-sulfamoil-3-aminobenzoat, gugus 3-amino tidak mempengaruhi aktivitas.